乙肝、白血病、骨質(zhì)疏松癥、唾液腺腫瘤……這些和小老鼠八桿子打不到一塊兒去的人類(lèi)疾病，可能在老鼠身上找到致病元兇。
記者今天從上海南方模式生物研究中心獲悉，上海市發(fā)改委、市科委將投資1.9億元在張江建立一個(gè)可容納15萬(wàn)只老鼠的“小鼠基因改造工廠”和“小鼠醫(yī)院”，利用基因工程技術(shù)，對(duì)小鼠進(jìn)行
轉(zhuǎn)基因或基因敲入、剔除，幫助我們解讀人類(lèi)基因組“生命天書(shū)”。為感謝小鼠們對(duì)人類(lèi)的貢獻(xiàn)，醫(yī)院門(mén)口還將為小鼠立碑。
解讀天書(shū)，小鼠天生是能手
據(jù)上海南方模式生物研究中心主任、上海交大醫(yī)學(xué)院王鑄鋼教授介紹，人類(lèi)基因是如何指導(dǎo)一個(gè)個(gè)單細(xì)胞受精卵發(fā)育成一個(gè)個(gè)人類(lèi)個(gè)體，又是怎樣影響人類(lèi)生老病死，是怎樣決定不同的人對(duì)環(huán)境因素反應(yīng)的差異和對(duì)藥效的差異？這些都是“后基因組時(shí)代”的待解之謎。
王鑄鋼教授說(shuō)，從生命倫理道德上講，以人體直接作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象來(lái)探索與疾病相關(guān)或直接致病的基因功能，在世界上都是受到嚴(yán)格限制的。所以科學(xué)家們找到了能為人類(lèi)探尋生命奧秘的“替身”———模式生物，它們包括大腸桿菌、線蟲(chóng)、果蠅、斑馬魚(yú)和小鼠等，而小鼠在其中占有最重要的地位和意義。
王鑄鋼說(shuō)，小鼠是天生的解讀“生命天書(shū)”的能手。它是最小的哺乳動(dòng)物之一，繁殖和發(fā)育速度特別快，遠(yuǎn)比在猿、猴等動(dòng)物身上做實(shí)驗(yàn)來(lái)得方便。它在生物進(jìn)化上與人類(lèi)非常接近，2002年完成的小鼠基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，雖然小鼠和人類(lèi)在體型大小和形態(tài)上很不一樣，但它的組織器官結(jié)構(gòu)和細(xì)胞功能與人相似，人類(lèi)99%的基因存在于小鼠，80%的小鼠基因在人類(lèi)基因組中有最為匹配的同源基因，93%的區(qū)域基因排列順序與人類(lèi)相同。
攻克頑疾，小鼠功不可沒(méi)
目前，以腫瘤、糖尿病、心血管病和神經(jīng)精神疾病為代表的慢性疾病已成為威脅中國(guó)人生命健康的最大殺手。目前，我國(guó)糖尿病患者已增至4000萬(wàn)，乙肝病毒攜帶者約有1.2億。如何攻克這些頑癥？科學(xué)家正從基因水平探尋疾病的發(fā)病機(jī)制、發(fā)病過(guò)程，從而找到發(fā)病主要環(huán)節(jié)，即藥物作用靶點(diǎn)，并根據(jù)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)有效的基因藥物。
在基因功能研究攻堅(jiān)戰(zhàn)中，如何了解一個(gè)個(gè)基因與各種病癥的對(duì)應(yīng)關(guān)系？小鼠身先士卒。王鑄鋼介紹說(shuō)，科研人員主要通過(guò)轉(zhuǎn)基因、基因打靶、基因剔除、插入等技術(shù)，把與人類(lèi)疾病有關(guān)的基因片段插入小鼠基因組或?qū)⑵涮蕹�，給小鼠的受精卵動(dòng)“基因手術(shù)”。就像拆裝鬧鐘，加入或去掉一個(gè)零件，并觀察鐘的變化；插入或剔除一個(gè)基因，并觀察小鼠的生理病理變化，才能知道基因的真正功能。
目前，上海南方模式生物研究中心已研制出100余種基因改造小鼠，分別患上了各種人類(lèi)頑疾。以乙肝為例，除人和猩猩外，絕大多數(shù)動(dòng)物都不會(huì)感染乙肝病毒，但復(fù)旦大學(xué)聞?dòng)衩吩菏颗c中心科研人員經(jīng)兩年研究，硬是把小鼠培養(yǎng)成了“乙肝病毒攜帶者”。他們?cè)谛∈蟮氖芫牙镏踩胍腋尾《净蚪M，小鼠出生20天后，血液里就檢測(cè)出了乙肝表面抗原，而且表抗可以持續(xù)穩(wěn)定地在后代里表達(dá)，目前乙肝轉(zhuǎn)基因小鼠已經(jīng)傳到第7代了。此外，通過(guò)轉(zhuǎn)基因、基因剔除/插入技術(shù)，上海交大醫(yī)學(xué)院的科研人員今年還成功研制出唾液腺腫瘤小鼠、骨質(zhì)疏松癥小鼠、白血病小鼠、高血脂癥小鼠、肥胖癥小鼠等。
■記者揭秘 小鼠住進(jìn)“超五星賓館”
據(jù)悉，“小鼠醫(yī)院”選址在浦東張江，占地37.5畝，建筑面積1.6萬(wàn)平米，總投資近1.9億元，即將于明年春節(jié)前后開(kāi)工建設(shè)，預(yù)計(jì)于2007年3月建成。
“小鼠醫(yī)院”究竟是個(gè)啥樣子？記者先期探訪了南方模式生物中心上海交大醫(yī)學(xué)院分中心。在重慶南路上的這棟不起眼的六層樓內(nèi)，就住著5000多只基因改造小鼠。用王鑄鋼的話說(shuō)，它們可是這棟樓的主角，住的是“超五星賓館”，還有科研人員每天悉心照料。
要去“小鼠賓館”探班可不是件容易事，記者首先在工作人員的指導(dǎo)下，花了足足20分鐘，穿戴一次性無(wú)紡布制造的衣物，工作人員還一直提醒要把繩子系緊�！安皇桥滦∈髠鞑〗o你，而是怕你把病傳給小鼠，外界環(huán)境不能對(duì)小鼠健康有一點(diǎn)點(diǎn)影響�！�
因此，“小鼠賓館”達(dá)到SPF級(jí)（無(wú)特定病源體）環(huán)境控制級(jí)別，空氣經(jīng)過(guò)三層過(guò)濾，按美國(guó)宇航局生物凈化室標(biāo)準(zhǔn)，每立方英尺空氣中塵埃微粒的累積個(gè)數(shù)不能超過(guò)10000個(gè)，一年四季恒溫在20℃～25℃，臥房的濕度、日照、通風(fēng)等也有嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。再看“寢室”，每個(gè)玻璃房容納小鼠數(shù)量不超過(guò)5只，吃的是全價(jià)營(yíng)養(yǎng)飼料和消毒水搭配的“自助餐”，睡的是特殊工藝木屑鋪就的“席夢(mèng)思”。
犧牲小鼠將有“功德碑”
王鑄鋼教授還動(dòng)情地說(shuō)，老鼠為人類(lèi)健康忍受了巨大痛苦，做出了巨大犧牲�？茖W(xué)家研究疾病發(fā)病機(jī)制，開(kāi)發(fā)新藥，產(chǎn)生大批創(chuàng)新成果的背后，小鼠們功不可沒(méi)。因此，它們考慮在“小鼠醫(yī)院”門(mén)口專(zhuān)門(mén)立一塊“功德碑”，感謝和紀(jì)念偉大的小鼠。
而在未來(lái)的“小鼠醫(yī)院”內(nèi)，小鼠們也將有更好的生活條件。它們將住上獨(dú)立通氣籠盒，由中央空調(diào)獨(dú)立供氣，享有獨(dú)立的能源和供排水系統(tǒng)。
老鼠不通人語(yǔ)，許多基因改造過(guò)的老鼠表面上和正常老鼠別無(wú)二致，如何知道它們哪里不舒服？“小鼠醫(yī)院”還將為小鼠們配備“全科醫(yī)生”做全科檢查，包括生理、生化和病理檢查，包括內(nèi)分泌、血常規(guī)、肝腎功能、骨骼發(fā)育、胚胎發(fā)育檢查，以及X光、B超等。
另?yè)?jù)介紹，“小鼠醫(yī)院”將是個(gè)制造患有各類(lèi)人類(lèi)疾病的老鼠的“工廠”，可以像流水線一樣，每周產(chǎn)出一種轉(zhuǎn)基因小鼠，兩周產(chǎn)出一種基因剔除小鼠。作為國(guó)內(nèi)最大的科技公共服務(wù)平臺(tái)，“小鼠醫(yī)院”還會(huì)承擔(dān)符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物保種、繁殖、供應(yīng)，監(jiān)管全市實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的設(shè)施和動(dòng)物等職責(zé)。
■相關(guān)鏈接 上海將啟動(dòng)“兩個(gè)1%”計(jì)劃
2002年人類(lèi)基因組測(cè)序計(jì)劃的完成，為我們留下了一套長(zhǎng)達(dá)700卷、每卷1000頁(yè)、全部由A、G、C、T四種字母寫(xiě)成的“生命天書(shū)”，這本“天書(shū)”詳細(xì)記錄了人類(lèi)25000至30000個(gè)基因的圖譜。
我們已知道人類(lèi)基因長(zhǎng)啥樣，但3萬(wàn)多個(gè)基因能干什么，卻謎團(tuán)重重。
由于目前全球公開(kāi)發(fā)表的基因剔除小鼠模型僅占小鼠基因組約2.5萬(wàn)個(gè)基因的10%，全球最大的美國(guó)Jackson實(shí)驗(yàn)室以非贏利方式可提供的基因突變小鼠模型也只有415種。而人類(lèi)基因組中，已知具體功能的基因也不足10%。在上周末舉行的“東方科技論壇·模式生物與生物醫(yī)藥”研討會(huì)上，上�？茖W(xué)家提出設(shè)立“兩個(gè)1%”計(jì)劃，利用小鼠最終發(fā)現(xiàn)2～3個(gè)重磅炸彈式的基因新藥。
據(jù)介紹，“兩個(gè)1%”計(jì)劃將以生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新需求為導(dǎo)向，以最有可能成為藥物作用靶點(diǎn)的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR）或基因工程藥物的分泌蛋白為主要研究對(duì)象，從30000個(gè)人類(lèi)基因中篩選出1%，即300個(gè)功能未知的基因，并在小鼠基因組中找到對(duì)應(yīng)基因。通過(guò)小鼠基因剔除，進(jìn)行基因表型分析和研究，再?gòu)闹墟i定1%，即2～3個(gè)功能確定的藥物靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)具有突破性意義的“重磅”新藥。
王鑄鋼表示，“兩個(gè)1%”計(jì)劃的意義在于它直接為人類(lèi)基因組的功能探究作出我們的一份貢獻(xiàn)，對(duì)上海生命科學(xué)的研究水平提高有很大的推動(dòng)作用，此外，它還有助于上海開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物靶點(diǎn)和新藥。但這一計(jì)劃需要綜合運(yùn)用多種技術(shù)手段、多種模式生物系統(tǒng)和多學(xué)科的交叉融合。
據(jù)悉，“兩個(gè)1%”計(jì)劃由市科委投資1000萬(wàn)元，中科院上海生命科學(xué)研究院、交大、復(fù)旦、同濟(jì)等高校都將參與。
作者:□晚報(bào)記者 許可臻 攝影陳煥聯(lián)
責(zé)任編輯：林彥婷
